Lacomul lord samurai Daigo Kagemitsu vede cum pământurile sale pier, și ar face orice pentru putere — chiar și să renunțe la Buddha și să încheie un pact cu demonii. Rugăciunile îi sunt ascultate de 12 demoni care îi acordă puterea dorită, ajutând la prosperitatea provinciei sale, dar cu un preț. Când primul fiu al lui Kagemitsu se naște, băiatul nu are membre, nas, ochi, urechi și nici măcar piele — totuși, trăiește.
Copilul este aruncat într-un râu și dat uitării. Dar, prin noroc, este salvat de un doctor ambulant care îi oferă proteze și arme, permițându-i să supraviețuiască și să se apere singur. Băiatul crește, și deși nu poate vedea, auzi sau simți nimic, trebuie să înfrunte demonii care l-au luat ca sacrificiu. Cu moartea fiecăruia, el își recapătă o parte din sine care îi aparține de drept. Timp de mulți ani rătăcește singur, până când într-o zi un băiat orfan, Dororo, îi devine prieten. Acest duo improbabil de proscriși luptă acum pentru supraviețuire și umanitate într-o lume nemiloasă, infestată de demoni.
